Diabetes y NRF2

Publicado por: Experimental Diabetes Research
Tomo 2012 (2012), de artículo 216512, 7 páginas
Fuente: http://dx.doi.org/10.1155/2012/216512

La prevención de las complicaciones de la diabetes mediante la activación de Nrf2:

Miocardiopatía Diabética y Nefropatía

Bing Li, 1,2,3 Shujun Liu, 2 Forro Miao, 1 y Lu Cai3
1 Departamento de Nefrología, Segundo Hospital de la Universidad de Jilin, Changchun 130042, China
2 Departamento de Nefrología, Hospital de Jilin Popular de la provincia, Changchun 130041, China
3KCHRI Pediatric Diabetes Research Laboratories, Departamento de Pediatría, de la Universidad de Louisville, Baxter I, Suite 304f, Louisville, KY 40202, EE.UU.

Recibido el 19 de diciembre de 2011; Aceptado 05 de abril 2012

Editor Académico: Pietro Galassetti

Abstracto

La Miocardiopatía diabética y La Nefropatía son dos principales causas de muerte en pacientes con diabetes. La Generación  de especies reactivas al oxígeno (oxidantes), inducidos por la hiperglucemia, es considerada como la razón principal para el desarrollo de estas complicaciones diabéticas.

El Factor de transcripción NFE2 2 (Nrf2), es un regulador maestro del estado de respuesta de la desintoxicación y redox (oxidación) celular, de la misma manera proporciona una acción protectora contra varias formas de estrés oxidativo y sus daños.

Recientemente hemos demostrado el importante papel de NRF2 en la determinación de la susceptibilidad de las células o tejidos al estrés y / o el daño oxidativo inducido por la diabetes. Por lo tanto, esta revisión resume específicamente la información disponible sobre el efecto de Nrf2 en las complicaciones de la diabetes con un enfoque en la miocardiopatía diabética y nefropatía. Dada la característica de Nrf2 que es fácilmente inducida por varios compuestos, también discutimos el papel de los diferentes activadores Nrf2 en la prevención o el tratamiento de diversas complicaciones de la diabetes. Estos hallazgos sugieren que Nrf2 tiene una gran aplicación potencial en el entorno clínico para los pacientes con diabetes en el corto plazo.

1. Introducción

En términos generales, las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con diabetes incluyen la enfermedad macrovascular (por ejemplo, derrame cerebral y aterosclerosis) y la enfermedad microvascular (por ejemplo, retinopatía y nefropatía).

La nefropatía diabética es una de las enfermedades microvasculares y la miocardiopatía diabéticas es  una de las enfermedades macrovasculares y ambas tienen complicaciones frecuentes en la diabetes y también dos principales causas de muerte en pacientes diabéticos.

La prevención de la nefropatía diabética y cardiomiopatía se ha convertido en una preocupación mundial por los que están trabajando en el cuidado y manejo de la diabetes. Aunque el control de la glucosa, la presión arterial, reducción de lípidos, y el bloqueo del sistema renina-angiotensina se utilizaron para el tratamiento de pacientes diabéticos, el desarrollo y la progresión de la nefropatía y la miocardiopatía en los pacientes con diabetes sigue siendo inevitables. Por lo tanto, para desarrollar un enfoque eficaz para prevenir o retrasar el desarrollo y progresión de estas complicaciones letales para los pacientes diabéticos que se necesita con urgencia.

La hiperglucemia, la hiperlipidemia y la inflamación había tres principales anormalidades metabólicas en diabetes, todos los cuales son capaces de estimular la generación oxidantes o nitrógeno reactivo (ROS o RNS).

La Generación adicional de oxidantes o es causante del desarrollo de las complicaciones diabéticas, incluyendo nefropatía diabética y cardiomiopatía. Por lo tanto, la prevención o la terapia de complicaciones diabéticas con antioxidantes ha sido una alternativa atractiva, pero hasta la fecha no se había  encontrado ningún antioxidante que pudiera ser  aplicado de manera eficiente en las clínicas.

El factor transcripción 2 NFE2 (Nrf2) es un regulador maestro de respuesta antioxidante. En condiciones normales fisiológicas Nrf2 se localiza en el citoplasma y se combina con su proteína inhibidora-kelch como ECH-1.

La proteína KEAP1 podría mediar una rápida ubiquitinación y la degradación posterior de Nrf2 por el proteasoma. Tras la exposición de las células al estrés oxidativo o compuestos electrófilos, Nrf2 queda libre de KEAP1 y se traslada al núcleo para unirse a los genes que codifican las enzimas antioxidantes tales como oxidorreductasa quinona NADPH (NQO1), Glutatión S-transferasa , hemo oxigenasa-1 (HO1) y γ-sintetasa glutamilcisteína, incrementando su expresión y combatir la oxidación y la inflamación.

Recientemente, varios estudios han indicado el efecto preventivo de Nrf2 en la glucosa elevada y el daño oxidativo inducido en células cultivadas y se ha observado su potencial en las complicaciones de la diabetes en modelos animales. Aunque algunas críticas buenas sobre las características generales de Nrf2 en el estrés oxidativo y el daño relacionados con la diabetes ya se hayan disponibles, nos agradaría repasar brevemente la información en términos de la función protectora de Nrf2 en el desarrollo de la diabetes y sus complicaciones con un enfoque específico en la nefropatía y la miocardiopatía.

Diabetes 2. Activación Nrf2 y función en el Corazón y Riñón

Se sabe que la expresión de Nrf2 y su función en las células in vitro y tejidos in vivo se incrementan en respuesta al estrés oxidativo. Dado que varios estudios han indicado que la inducción de Oxidantes en las células cardiovasculares cultivadas y células renales podría elevar la expresión Nrf2 y la activación de la expresión los genes.

El tratamiento con glucosa a 20 y 40 mM durante 24 hras incrementó la expresión de Nrf2 en cardiomiocitos primarios o H9c2 en la línea celular cardiaca. NQO1, un prototipo de gen químico-desintoxicador regulado por Nrf2, se indujo que se sobreexpresa en los cardiomiocitos por tal exposición HG también. La inmunotransferencia confirmó la expresión de la proteína y la inducción de Nrf2 y HO1 en cardiomiocitos.

La Inmunofluorescencia con un examen microscópico confocal de las células reveló que el tratamiento HG aumentó significativamente la tención celular y nuclear de Nrf2 total en comparación con las células de control, lo que indica que la glucosa aumenta de hecho el nivel de proteína y acumulación nuclear de Nrf2.

Las células mesangiales humanas Usadas ​​(HRMCs), Jiangl. también demostraron inducida por la elevación-HG del nivel de proteína nuclear Nrf2 junto con la regulación positiva de el nivel de mRNA de NQO1, HO-1, y GST. Para confirmar aún más la noción de que la activación de Nrf2 por HG es a través de la generación de ROS, N-acetilcisteína (NAC), un eliminador de ROS, se incluyó en el medio. Como era de esperarse, la NAC inhibe la activación de la inducida por HG Nrf2 y NQO1. Además, se notó HG-inducida por la activación de Nrf2 en otras células, como las células endoteliales y las células del músculo liso vascular También. Colectivamente, estos resultados indican que HG o hiperglucemia es capaz de activar la vía Nrf2 través de la generación de Oxidantes.

La activación de Nrf2 y / o sus genes antioxidantes diluye la respuesta a la hiperglucemia y se encuentra no sólo en las células cultivadas, sino también en el corazón y los riñones de ratones diabéticos que también se observaron. Hemos utilizado ratones C57BL / 6 para crearles diabetes tipo 1 con una dosis única de estreptozotocina (STZ). A las dos semanas después de la hiperglucemia, encontramos una regulación al alza significativa de Nrf2 y los genes que regula. Jiang et al. han examinado si Nrf2 se activa en el riñón de ratones diabéticos STZ inducidos. Se utilizan múltiples dosis bajas de STZ para inducir diabetes 1 en ratones C57BL / 6 de tipo. A las 16 semanas después de la inyección, la expresión de Nrf2 en los glomérulos de ratones diabéticos se ha mejorado en gran medida y se observó tinción nuclear Nrf2. La activación de Nrf2 se confirmó mediante la regulación positiva de NQO1 en los glomérulos de ratones diabéticos.

La Activación de la expresión Nrf2 también se observó en el riñón y el corazón de los pacientes diabéticos. En el estudio de Jiang et al., Los tejidos del riñón nefropatía diabética se obtuvieron de pacientes con proteinuria que se sometieron a una biopsia renal para el diagnóstico de la nefropatía diabética y los pacientes no diabéticos como control. Ellos utilizan estos glomérulos normales y la nefropatía diabética para llevar a cabo el análisis inmunohistoquímico, mostrando que Nrf2 apenas se expresa en glomérulos normales, mientras que se regula positivamente en los glomérulos con nefropatía diabética. Además, las células con alta expresión de Nrf2 en el núcleo fueron identificadas como células mesangiales. NQO1 también se activó en los glomérulos de los pacientes con nefropatía diabética. En contraste con los pacientes con nefropatía diabética, Tan et al. han demostrado un hallazgo diferente en términos de expresión Nrf2 en el tejido cardíaco de los pacientes  diabéticos. Las secciones de tejido de ventrículos izquierdo se obtuvieron a partir de muestras de autopsia del corazón de los seres humanos con o sin diabetes (todos los hombres diabéticos tenían historias de hipertensión y disfunción cardíaca). La expresión de Nrf2 en los núcleos estaban significativamente reducidos en comparación con el control del corazón. Las razones de la discrepancia entre diabétes renal y el corazón siguen sin estar claros ahora sobre la base de la fecha limitada. Sin embargo, varias posibilidades deben tenerse en cuenta: (1) el número de casos son demasiado pequeños; (2) diferentes respuestas de los órganos pueden estar relacionados; (3) los tejidos de los grupos de control pueden ser un problema importante, ya que lo que estos pacientes fueron expuestos a no estaban claros; (4) el último es el período de la historia de la diabetes.

En apoyo de la última noción enumerados anteriormente, nuestro hallazgo reciente demostró que la expresión de la proteína Nrf2 se incrementó ligeramente en el corazón de los ratones con dos meses hiperglucemia, pero disminuyó significativamente en el corazón de ratones con 5 meses hiperglucemia [20]. Combinado nuestro estudio inicial [16] en el que genes aguas abajo Nrf2 se incrementaron en el corazón de ratones diabéticos a las 2 semanas después de la hiperglucemia inducida por STZ, suponemos que Nrf2 está adaptativamente tratando de permanecer funcionales para superar daño diabético en la fase temprana de la diabetes. En un etapa avanzada de la diabetes, sin embargo, la función antioxidante cardiaca se deteriora aún más, llevando a una disminución en la expresión de Nrf2 cardíaco. Por lo tanto, estos estudios anteriores implican la función preventiva de Nrf2 contra el daño oxidativo inducido por la diabetes.

3. La desregulación de Nrf2 acelera el efecto diabético patológico en el corazón y los riñones

Para conocer el papel de Nrf2 en la prevención de las complicaciones diabéticas, Yoh et al. han realizado el primer estudio utilizando ratones Nrf2-KO [21]. Utilizaron STZ para inducir diabetes en tanto Nrf2-KO y su tipo salvaje (WT) ratones C57BL / 6 y encontró que en comparación con ratones diabéticos WT, Nrf2-KO ratones diabéticos exhibió un deterioro de la función renal gradualmente durante la observación de 10 semanas período, junto con la excreción urinaria de los metabolitos de óxido nítrico y la ocurrencia de 8-nitroguanosine, como el índice de lesiones glomerulares, durante las primeras etapas después del tratamiento. El aumento de la susceptibilidad de los ratones Nrf2-KO a daño renal inducida por diabetes fue más allá y sistémicamente examinado por Jiang et al. [17]. En este estudio, utilizaron STZ para inducir la diabetes en ratones Nrf2-KO y WT y demostraron las siguientes pruebas: (1) a las 16 semanas después de la inyección, Nrf2-KO ratones diabéticos mostró mayor producción de ROS renal, mayor daño oxidativo del ADN y renal lesión en comparación con ratones diabéticos WT; (2) Nrf2-KO ratones diabéticos tenía una lesión glomerular más grave que los ratones diabéticos WT, que se muestra por el aumento de la deposición de glucógeno y glomeruloesclerosis severa; (3) los ratones Nrf2-KO tuvo mayor transcripción de TGF-β1 y la expresión de fibronectina, este trabajo indica claramente un papel protector de Nrf2 en la nefropatía diabética; (4) para vincular directamente la Nrf2 a la protección renal de diabetes, particularmente la hiperglucemia, utilizaron células mesangiales renales humanas para mostrar que HG-indujo aumento significativo en la expresión de varios mediadores fibróticas, incluyendo TGF-β1, se podría mejorar mediante desmontables de Nrf2 de siRNA.

En coherencia con la protección renal de Nrf2 de diabetes, hemos demostrado que HG-induce la generación de ROS en ambos cardiomiocitos neonatales y adultos primarios del corazón del ratón WT, mientras que en los cardiomiocitos de ratones Nrf2-KO, ROS fue significativamente mayor en condiciones basales y HG notablemente aumentó aún más la producción de ROS en la concentración y en función del tiempo las costumbres [16]. Además, HG también indujo niveles significativamente más altos de apoptosis a concentraciones más bajas y, en un menor tiempo en cardiomiocitos Nrf2-KO que en cardiomiocitos WT. Cardiomiocitos adultos primarios de control y ratones diabéticos que fue inducida por STZ también mostraron dependencia de la función de Nrf2 para isoproterenol estimulada por la contracción [16].

De hecho, la activación de Nrf2 no ​​sólo protege el riñón y corazón del daño oxidativo inducido por la diabetes, sino también otros órganos. Por ejemplo, Ungvari et al. han tratado de dilucidar el papel homeostático de la inducción de adaptación de los mecanismos de desintoxicación de radicales impulsados ​​por Nrf2 en la protección del endotelio en condiciones diabéticas. Se alimentaban tanto Nrf2-KO y WT ratones con dieta alta en grasa (HFD). Aumentos inducidos por HFD en los niveles de ROS vasculares y la disfunción endotelial fueron significativamente mayores o más grave en los ratones KO que Nrf2-ratones WT [18].

4. Prevención de las complicaciones diabéticas por activación de Nrf2 con diferentes activadores

La información de las partes anteriores indica que Nrf2 como un mecanismo de adaptación está regulada positivamente en las células expuestas a HG o tejidos de animales diabéticos y pacientes. La deleción del gen Nrf2 produce un aumento significativo en la susceptibilidad de las células o tejidos a HG- o el daño oxidativo inducido por la diabetes y la disfunción, como se ilustra en la Figura 2. Por lo tanto, la regulación positiva de la expresión y la función Nrf2 por diversos enfoques puede proporcionar un efecto preventivo sobre daño inducido por la diabetes y las complicaciones consiguientes oxidativo, al apoyo de los cuales varios estudios se han realizado con muy múltiples efectos beneficiosos sobre las complicaciones diabéticas, como se resume en la Tabla
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Fuente: http://www.hindawi.com/journals/jdr/2012/216512/